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[转帖]在中国“药物动力学”发展的征程上奋进的足迹

在中国“药物动力学”发展的征程上奋进的足迹


日期:2007年2月6日 作者:本刊记者 范兴川 刘之灵 人气:

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——记我国著名药代动力学专家刘昌孝院士

    上世纪七十年代,药物动力学研究刚刚起步。奋斗在这一使命中的科技工作者以对祖国无限的热爱,为祖国能在世界这一领域有一席之地默默地踏上了无悔的征程。他们的青春年华在激情燃烧的岁月里无私奉献给了药物动力学科学研究,他们中的许许多多人没有得到英雄般的掌声和鲜花,他们平凡,他们生活的清贫但厚重,他们真的感动着现在的我们。刘昌孝院士就是这样一位老专家。

    刘昌孝院士,药代动力学专家。是我国该交叉学科的带头人和开拓者之一,于1968年建立第一个药代实验室,1975年率先将该学科用于新药评价,1980年出版了第一本药代动力学专著。在已鉴定的药代程序中提出模型优化和数据批处理方案,使之应用遍及国内数百单位,被发表在国内外的数千篇论文中采用,……。曾评为省市先进工作者和劳动模范、全国劳动模范及香港紫荆花医学成就奖,1992年获国务院津贴。2003年当选为中国工程院院士……

    回顾这段历史,一段段感人至深的文字,一个个鲜为人知的难忘回忆,描述了一位老专家的光辉历程。我们从老一代科技人员艰苦奋斗的青春足迹中,了解了那个充满革命豪情其中也夹杂着十年动乱极左思潮不和谐音的特殊年代,创业之初,物质匮乏,他们精神上却很富有;研制经验不足,他们的责任心事业心却十分强烈;没有名利的诱惑,他们却在默默无闻中体验着崇高。正是这样一批老专家,亲手描绘着中国科技发展的东方神话。

    难忘的年代

    1942年5月15日刘昌孝生于一个只有三户人家的小山村----湖南省永兴县文明乡茶园村——的一个贫苦农民家庭。

    刘昌孝一家是一个有11口人的大家,只有四亩水田,五亩山坡地。每年青黄不接就无米下锅,过着食不饱肚,衣不护体的生活。他还特别用一首短诗以记忆难忘的童年时光。

        童年呤

    春生我时青不接,
    无米下锅肚少食;
    夏日蚊叮帐难遮,
    赤足光背溪中戏。
    秋风细雨有粮草,
    粗茶淡饭计日月;
    冬天稻秆加草席,
    卧旧布衿冷如铁。

    1949年秋季,8月15日家乡解放,刘昌孝有了上学的机会,上了本地的小学,“来来来,来上学”的课文使他开始了启蒙教育,但是上学前放学后,放牛打猪草打柴仍然是他的必修课和必做事。没有过母爱的他,不知母亲的模样,衣破了自己补,衣脏了自己洗,常是饥一餐饱一餐的,记得有一次放学回家做饭打开锅盖时,一条蛇从锅里钻出来,吓得他哭着跑出屋外。

    这座小学只有一位老师,他原是一位私塾老师,小学一至四年级都在一间教室里,老师对他很好,他对老师也很尊重,老师很信任他。读了四年初小,以优异的成绩毕业,学校还发给他一幅纸做的“品学兼优”的奖旗。父亲看了他的奖旗十分高兴,亲友看了都说刘家出了个有学问的后代。初小毕业后,带着毕业证书来到离家10几里方圆20里的有名的学校板梁高小。

    高小毕业后,以优异的成绩考上了永兴县第二中学上初中。初中三年是艰苦的三年,是少年时代有意义的三年,知道岁月不易,知道人生艰难,每年寒暑假都由学校步行到家,帮家里作田间劳动,如割稻、放牛、打草、拣柴样样都干。1958年7月以优异的成绩考入湖南省的重点中学——湖南永兴一中的高中部。9月1日,高高兴兴将自己的简单行李从永兴二中搬到一中校园。这是他求学的又一起点。

    永兴一中是一所具有革命传统的学校,有着悠久的历史,作为湖南的一所重点中学,它自1 912年成立,解放前叫省立三中,到他进入高中时她已经走过了46年的历程。永兴一中还在幼年时期,就高举起革命旗帜,在反帝反封的斗争中为中华民族的解放而努力。在第一次国共合作和大革命中,她的前身还是女三师,是革命的摇蓝,珲代英,何叔衡,郭亮等来校开展革命活动,毛泽健,何宝珍,伍若兰,夏明衡,戴颜凤,李吉,李广,曾志,吴仲廉等就在这里求学和开展革命工作;据说朱德的部队还在这所学校驻扎过。抗战时期,地下党员万冀和郭石榕等在此任教;解放战争时期地下党组织在这里为永兴的解放作出贡献。在解放前,学校的光荣革命传统,自强奋斗精神代代相传。在解放初期,学校师生接过革命的火炬,积极参加抗美援朝,土地改革,农业合作化和社会主义改造,参加社会主义建设,参军参干,为建设祖国,保卫祖国贡献了才华。永兴一中素以治学严谨,教学扎实,全面发展,人才品学兼优著称。

    永兴一中的校训——勤实严活,给这室学校带来了好的校风。一中校歌体现了学校的校训校风, 体现了一中师生的目标,记得这首“永兴一中校歌”是这样写的:  

           (一)

    雁城东岸,有我故园,
    忆昔窗友,剪烛共研,
    投身洪流,救民苦难,
    风雨挺立,勇往直前!
    为民族解放,
    为灿烂明天,
    高举红旗,历尽艰险,
    争自由,砸锁琏,
    英雄业绩,饮誉湘南。

           (二)

    便江河畔,有我乐园,
    砥励意志,扬起风帆,
    勤实严活,牢记心田,
    时代重任,我们承担!
    为中华崛起,
    为理想实现,
    拼搏进取,全面发展,
    仰前贤,谱新篇,
    向着未来,奋力登攀!

    1956年8月11日,中国的开国领袖毛泽东接见了母校学生曹云芳一家,与他们一起合影,并题写了“为建设社会主义而奋斗”的十个字,1958年又接见了母校的学生曾志和陶铸, 曾志为中央组织部长,陶铸为国务院副总理。已故主席的接见对母校给了大的鼓舞。母校的光荣历史也在时时鞭策一中师生前进!

    进入高中的1958年,全国开展了大跃进,全国人民高举起“总路线”,“大跃进”  和  “人民公社”三面红旗,大有赶美超英,实现共产主义之势。学校也不例外,提出了“教育革命”的口号,永兴一中师生走出课堂,走向社会,大搞教育革命,大搞生产劳动。永兴一中停课搞劳动成了湖南省勤工俭学的典型,受到了湖南省政府,湖南省教育厅表扬,被评为湖南省的先进学校,校长还参加了全国文教群英会。

    1960年,国家进入了经济困难时期,农村生活更是困难,草根树皮,野菜凡能吃的东西都可用来填肚子,大城市蔬菜供应严重不足,许多东西都定量供给。在此条件下,父亲由于食用代食品中毒,于1960年6月30日突然离开了人世,当他得知这一恶耗后,那天是7月1日,中午得知,一口气走了60里路,于当日天黑时到了家,可是由于天热,父亲的遗体不能停放,叔叔及其他亲友已将父亲土葬于凫塘村的后山的墓地上,作儿子的都没能最后见到父亲一面,这是他的终生的遗憾。父亲丁巳年(1917年)生属蛇,小名巳节,到1960年(庚子年)离开人世,只走过了短短的43年人生路途,为痛记这一遗憾,24年前填词一首以示悼念。

       卜算子

    ——悼父亲

    土屋断炊烟,
    庭院却如故。
    孤独人生凄惨泪,
    更著日后苦。
    两岁失慈母,
    如今又丧父。
    苍桑人生何处去?
    只觉命如路。

    刘昌孝记得,在父亲离开人世前的一周,父亲还步行60里路,从小山村来到县城永兴一中看了在病中的他,父亲给他带去一罐酱菜和两元钱,然后又走回了家,都没有肯花八角钱坐汽车,没想到这次就是父子的最后一次见面了!父亲离开人世没有给他留下些什么,连一张小小的黑白照片都没有留下作个永久的纪念。

    在填报考志愿时,他在第一志愿表的五个大学全填了北京的大学,最后他被北京医学院录取,成为他们中学当年第一位被录取的学生。在永兴一中的三年是困难的三年,后两年又是我国的三年困难时期中让人们难以过下去的时间,但给他人生留下了不可磨灭足迹,从这里考上首都的名牌大学,使这样一个苦孩子为日后成才打下基础。

    难忘的三年是值得他永世记忆的三年。是老师给了良好的教育,同学们的关心和帮助,练就了他刻苦耐劳、艰苦生活、勤奋学习的精神,学会了生活自理的本事和自己管理自己的能力,为谢谢母校对我的培养,回想起当年的高中生活,意味深长,难以忘却。1982年,他特填词一首纪念母校:

           踏莎行

    ——寄母校永兴一中

    便江九曲,
    北去洞庭,
    学子寒窗小径行。
    园丁耕耘注心血,
    茫茫学海育新人。
    神州桃李,
    中华振兴。
    心系母亲缕缕情,
    天涯海角皆立业,
    成功无人不思亲。

    记得在1961年8月24日赶到永兴一中等待是否被录取的消息时的心情。作为第一个获得高校招生委员会发来的录取通知书的同学,被北京医学院药学系药学专业录取了。刘昌孝院士认为这完全是学校老师教导的结果,是人民培养的结果,也是自己努力学习的结果,这一年父亲已经离开他一年多了,要是他还活着,可能比他自己还要高兴。

    1963年3月5日,毛泽东主席发出了“向雷锋同志学习”的伟大号召,在中国人民军事博物馆举办了雷锋事迹展览,学院团委和系团总支组织了同学参观了这个展览会。在展览上刘昌孝看到了雷锋的成长过程,一个来自湖南农村的苦孩子,成长成一个共产主义战士,使他受到教育和鼓舞。

    从此处处以雷锋为榜样,严格要求自己,积极参加班级活动。助人为乐,做好人好事不留名。1965年春节过后,刘昌孝被留在北京实习。在北京的实习工作由他们的任药剂课的我国的著名的药剂学家何茂芝教授负责,根据哮喘片生产工艺中存在的问题选了“影响片剂崩解时限的因素的研究”的课题进行研究。论文用三个月时间完成了,后来被厂方采用,有利于本产品的生产和上市。何茂芝教授(文革中受迫害,后移居在日本)对他们的报告也给予肯定,这份研究报告刘昌孝院士至今还保留着。

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艰难的历程  丰硕的成果

    1968年,早年留学归国的沈家祥院士带领青年科技人员开展创新药物研究,其中就有刚刚大学毕业的刘昌孝,由刘昌孝担当抗肿瘤新药的药理研究,研究几种新药物的体内过程。由于为创新药物,国外也无相关报道,而在国内更没有先例。时年仅26岁的刘昌孝组织了3位科技人员开展药物体内过程研究,查阅了一些资料,建立了分析方法,用数学模型和动力学参数表达药物的体内动态变化无疑是一种挑战。做,没有现成的模型。一切从头摸索,最后可能失败;不做,不做本身就是失败。年轻气盛的刘昌孝牛劲上来了,大不了失败了从头再来。他与沈家祥一拍即合。在简陋的实验室里,在轰轰烈烈的文革运动中,刘昌孝默默地开始了这项没有报酬,成败难以预料的工作。没有液相色谱仪,大量的生物样品进行层析柱分离,再用紫外分光仪测定;没有计算器,成千上万的密密麻麻的数据一个一个地笔算。1年后,其中的2个药物进入了临床试验。国内的药代动力学研究因此揭开了序幕。说起这一段经历,刘昌孝避开谈论其中的艰苦,“当时大家忙着闹革命,我们想做一点研究还是很自由的。”他笑着说。

    1973年,刘昌孝带着一床铺盖、一盏油灯,一摞稿纸和几本书来到了湖南洞口县太平公社,接受贫下中衣再教育。当时住在牛棚里,这牛棚名副其实,一头大水牛与刘昌孝同处一室,夜夜为伴,刘昌孝戏称自己身上的牛劲与大水牛很是相得益彰。每天白天劳动,到了晚上,大水牛招“蚊”引“蝇”,他只能躲在蚊帐中,点起煤油灯翻查资料,阅读书籍。回想自己从1968年开始的药代动力学研究,刘昌孝有太多的体会和经验想告诉大家。把它写出来,即使各种科技刊物和图书出版都停止,以后也总会有机会让其他的研究者得知,从而对他们有所帮助。这念头转过之后,刘昌孝立即行动,开始一个字一个串地书写,争分夺秒地利用晚上的宝贵时间。1974年,20多万字的药物代谢动力学专著完成。之后,刘昌孝把它压在了箱底。1978年,全国人民盼来了科学的春天,刘昌孝也等到了专著的春天。一个很偶然的机会,在从长沙前往邵阳的火车上,刘昌孝遇上了湖南科技出版社的向华明编辑,双方一见如故,向编辑提出为刘昌孝出版专著。经过两年的补充、审定和校对,1980年,国内第一本药物代谢动力学专著终于问世了。与此同时,1975年问世的世界上第一本药物动力学专著--Gibaldi和Perrier所著的<pharmacokinetics>《药物动力学》,由南京药学院朱家璧教授翻译的中文版于1981年出版。

    1975年,湖南、湖北、四川等省的血吸虫病还在肆虐,锑剂的出现带来了治疗的革命,也带给患者希望。但是,人们无法回避这样一个事实:锑剂可以治疗血吸虫病,但接受锑剂治疗患者需要住院一个多月,费用高达几百元,更重要的是,锑剂对患者的肝肾等多脏器有严重的毒副作用。这时,瑞士的一家公司正在研究一种新药,从它所公布的信息中,发觉它对血吸虫病有效。由沈院士负责组织合成后,刘昌孝组织进行药效学和药物动力学研究,研究证实硝硫氰胺(7505)对治疗血吸虫病有效,但毒副作用大。刘昌孝又通过血吸虫病传染链来研究药物治疗,他研究了药物在宿主血中浓度变化后,提出低剂量短疗程的原则,根据C9333(硝硫氰胺,7505)的动力学特点,雌雄虫体合抱分离所需的浓度,提出低剂量、短疗程、低费用的治疗方案(每人用药3次,不需要住院治疗,所需费用仅为0.3元。)这无疑给当时以农民占主体的广大患者带来了福音。随后,在湖南,湖北和四川3省完成数千万例病例的治疗,节约了超亿元的医疗费用。刘昌孝报道了该项研究后,在国内外引起了不小的轰动。而硝硫氰胺的英文命名,由刘昌孝所创,国际上沿用至今。

    刘昌孝院士致力药物研究40余年,承担近30项国家重大科技项目和近百个创新药物的药代研究。获得国家部省成果奖29项次,另获国际奖5项。发表论文240余篇,中英文专著15本。正如刘昌孝院士所说“当选院士只是对过去的肯定,而应作为新起点,继续努力奉献才能不愧于最高的学术称号”。2003年他组建了国内第一个专门研究药代动力学与药效动力学的省部共建国家重点实验室(培育基地),发挥以药代动力学研究为主线的优势。承担了国家973、863计划,国家自然科学基金重点项目和地方重点科技发展计划项目的前沿课题的研究。

    倡导中药现代化的研究

    中医药学是我国医学科学的特色,也是中华民族优秀传统文化的重要组成部分,中医药学几千年的发展史就是一部不断继承前人成果,并充分吸收时代先进科学技术千口知识,逐步丰富和发展自身的历史,也是在不断适应社会发展,满足社会医疗需求中求发展的历史。

    最近,由刘昌孝院士、王永炎院士等10多位专家牵头提出的《国家重大专项计划项目建议书》中指出:中医药学是具有中国特色的生命科学,中医药的应用具有悠久的历史,在我国医药卫生事业中占有十分重要的位置,因而得到各方面的重视,获得了长足的发展。中药产业成为我国医药的重要产业,药材和成药在国际市场的地位在提高。

    但是,由于受我国科学技术整体水平的限制,中药研究水平较低、中药产业科技含量差、作用的物质基础研究有限、作用机理缺乏科学研究、药材资源数量和质量的制约因素多、认识中药毒性和不良反应还存在误区。这些因素严重地影响了中药在世界范围内的广泛使用和国际地位。特别是随着中草药及其制剂的世界范围的广泛应用,关于中药的安全性问题的报道在增多,如众所周知的关木通和中成药龙胆泻肝丸等引起的肾毒性引起人们的普遍重视,并致使美国、加拿大、英国、日本等不少国家先后限制了含有马兜铃酸的中药的进口,对中药的安全性评价、中药市场、中医的世界信誉和中药现代化造成了极大的负面影响;正是基于此,国家提出了使用现代科学技术来研究中药中的药物作用的物质学基础、中药的质量控制,中药的毒性研究等,即中药现代化的研究。

    新兴的代谢组学的核心思想是外源性物质(化学物和中药)对生物体所产生的整体性效应——以生物体内物质分子整体为对象的研究方法,研究药物对机体所形成的生物化学物----代谢组(metabolome)的系统作用:与其它组学相比较,代谢组学研究的对象为代谢物---基因和蛋白作芹蛇终产物,因此更能反映生物体最终的响应,更能准确地反映生物系统的状态。挣且代谢组学的研究方法与中医治疗疾病的整体观念柜一致。从此意义来看,立题运用代谢组学研究中药,对认识该莼芝药效作用的物质基础,产生毒副作用的物质基础;认识正确用药剂量和疗程.防止毒性反应都是有科学意义的,对澄清外界对中药的片言认识提供科学依据,也具有广泛的社会意义和经济价值;因此—刘昌孝院士等建议国家重大专项研究计划项目设立“基于代谢经学的中药观代研究”的专项。

    代谢组学在制药领域有着广泛的应用。在药物发现阶段(drugdiscovery),代谢组学可用于药物毒性的活体(in vivo)早期测试,先导化合物的选择和动物模型活体药效筛选;在药物的开发阶段(drug  development),代谢组学可以用于寻找和研究新的预临床(Preclinical)和临床安全性、药效的生物标记物和作用机理,评价动物模型和人类疾病模式的一致性等方面。

    应用这一具有反应整体思想的代谢组学方法研究中药,对中药的物质基础和作用机理、作用靶标、安全性、纽方依据和配伍规律,以及中药种质资源等进行研究,以现代科学方法和标准认识中药,对于确保中药的合理、安全、有效用药均有理论意义和实用价值。这一新学科在现代中药研究中应用,对于提高我国中药研究水平是值得提倡的。

    2003年以来各类高层代谢组学研讨会对这一学科的发展起了推动作用,如中国科学院上海生命科学院组织的“代谢组学研讨会”(2003-9),2004-2005年杨胜利院士、刘昌孝院士、许国旺研究员等国内科学家在上海、北京、天津、大连组织了多次代谢组学研讨会。通过国际学术交流,代谢组学创始人英国帝国学院的Nicholson教授、荷兰TNO的van der Greef教授等人每年多次来华开展学术活动,并对中药的代谢组学研究产生极大兴趣。这些高层代谢组学研讨会对我国如何开展基于代谢组学的中药现代化研究进行了初步的探讨,为我国开展这方面的研究提供了方向性的指导,建立国内外合作提供了一定的基础。国内代谢组学的研究近几年来引起了极大的重视,也获得了可喜的发展,中国科学院大连化学物理研究所、天津药物研究院、中国科学院上海生命科学院的药物研究所和生理生态研究所、中国科学院数学物理研究所、上海中医药大学、中国药科大学、中国科学院植物研究所、中国科技大学、军事医学科学院、上海交通大学、中国林业科学院等大学和研究院所开展了相关研究,在相关的国家自然科学基金项目、国家863和973项目中应用代谢组学理论和方法开展了有成效的研究,在博士研究课题中以用代谢组学方法研究中药资源、作用机理、安全性以及疾病诊断等方面获得了进展,为我国开展代谢组学研究用于中药的研究提供了知识和人才准备。

    经过几年的发展,目前国内已基本具备应用代谢组学研究中药中相关问题的基本条件。已经发展了几种可用于代谢组学研究的基于NMR和色谱-质谱联用技术的技术平台;拥有了对微量化合物和代谢产物进行结构鉴定和分析的能力;开展了使用化学计量学和生物信息学方法解决代谢组学问题的研究;拥有了本研究所需要的基本仪器设备,如用于代谢组学研究的全自动UPLC、NMR、LC-MS-MS等以及数据处理的计算机系统。

    总的来说,刘昌孝院士等认为国内已基本具备用代谢组学方法研究中药的知识、人才、仪器和国内外广泛合作的基础,目前正是我国使用代谢组学这门新兴的学科技术解决中药现代化——对人民生活质量和我国经济发展有着重大意义的科学问题的大好时机。

    刘昌孝院士用自己的实际行动肩负起造福人民的神圣使命,释放着一位科学工作者对祖国药物事业的满腔热情。古人云,太上立德,其次立功,再次立言。刘昌孝院士,不汲汲于功名利禄,不戚戚于个人得失,唯孜孜于真理和学术,他的生命力、创造力,正迸射出灿烂的光华。

    而今,他仍然在实践着、求索着、收获着、成功着……

(出处:《科学中国人》2007年第一期《科学中国人》2007年第一期)

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